entspringt im Lausitzer Bergland,
fließt über Bautzen und Cottbus in Richtung Berlin.
Die S. speist den Spreewald, durchfließt den Müggelsee, die Bezirke Köpenick und Mitte und bildet aus dem Bezirk Mitte kommend zusammen mit dem Charlottenburger Verbindungskanal, dem Westhafenkanal und dem Hohenzollernkanal große Teile der Bezirksgrenze zum Bezirk Mitte im Osten und zu Reinickendorf und Spandau im Norden. Ab Wullenwebersteg bis zur Einmündung des Landwehrkanals verläuft auf der Charlottenburger Uferseite in einem S-förmigen Bogen die Grenze zu Mitte, anschließend durchfließt die S. den Bezirk bis zur Einmündung des Westhafenkanals und bildet dann bis in Höhe des Kraftwerkes Reuter auf Spandauer Gebiet die Bezirksgrenze zu Spandau. Auch in ihrem Verlauf im Bezirk lässt der geschwungene Lauf des Flusses den ursprünglich mäandrierenden Charakter der Spree erahnen. Im Bereich des Schlossparks Charlottenburg speist sie dessen um 1788 angelegte Teiche und Wasserläufe. Zahlreiche Brücken führen im Bezirk über die Spree, so die Röntgenbrücke, der Siemenssteg, die Caprivibrücke, die Schloßbrücke, die Brücken der Ringbahn und die Rudolf-Wissell-Brücke. Der im Bezirk wieder in die Spree mündende Landwehrkanal entstand nach Plänen von Peter Joseph Lenné zwischen 1845 und 1850, der Charlottenburger Verbindungskanal ebenfalls nach Plänen Lennés zwischen 1872 und 1875 und der Westhafenkanal als jüngster Spreeabzweig zwischen 1938 und 1956. Die S. wurde nach dem Bau des Schlosses Charlottenburg vom preußischen Königshaus als Verbindungsweg zum Berliner Stadtschloss und zum Schloss Monbijou genutzt. Die Fahrt erfolgte auf Treckschuten, die auf einem 1702 angelegten Treidelweg von zwei Pferden gezogen wurden.