1748–1766 entstand der Gebäudekomplex als Palais des Prinzen Heinrich von Preußen (1726–1802) nach einem Entwurf von Johann Boumann d. Ä. Das Gebäude ist Bestandteil des von Georg Wenzeslaus von Knobelsdorff unter Mitwirkung von Friedrich II. entworfenen Forum Fridericianum. Es entstand eine Dreiflügelanlage mit Ehrenhof über drei Geschosse mit Attikaabschluß. Die Attika trägt Sandsteinfiguren von Johann Peter Benckert (1709–1769). Der Haupteingang wird durch einen Mittelrisalit mit 6 korinthischen Kolossalsäulen betont, die sich über dem Erdgeschoß erheben. Am Eingang zum Ehrenhof stehen zwei Wachhäuschen, die mit Putten verziert sind. Friedrich Wilhelm III. stellte auf Anregung von Wilhelm von Humboldt das Palais der 1810 gegründeten Universität zur Verfügung. Der erste Rektor war Theodor Anton Heinrich Schmalz (1760–1831), theologischer Dekan Friedrich Schleiermacher, juristischer Dekan Friedrich August Biener (1787–1861), medizinischer Dekan Christoph Wilhelm Hufeland und philosophischer Dekan Johann Gottlieb Fichte. 1828 erhielt die Berliner Universität den Namen des Königs: Friedrich-Wilhelms-Universität zu Berlin. 1913–1920 wurde das Gebäude nach Entwürfen von Ludwig Hoffmann um die beiden rückwärtigen Seitenflügel und den Gartenhof erweitert, so daß seine typische H-Form entstand. Trotz schwerer Zerstörung im II. Weltkrieg wurde sie 1946 als Universität Berlin wiedereröffnet. 1949 wurde sie zu Ehren der Brüder Humboldt in Humboldt- Universität zu Berlin umbenannt. Das Alexander-von-Humboldt-Denkmal und das Wilhelm-von-Humboldt-Denkmal flankieren den Eingang zum Ehrenhof. Auf dem Terrain der Universität stehen darüber hinaus weitere Denkmale, so das Helmholtzdenkmal, das Mommsendenkmal und das Mitscherlichdenkmal. Bis 1962 wurden die Kriegsschäden beseitigt und das Universitätsgebäude in seinen ursprünglichen Zustand versetzt. Der Garten- und der Ehrenhof mit dem unter Naturschutz stehenden Ginkgo-Baum ist ein Gartendenkmal. Das Gebäude steht unter Denkmalschutz.
1748–1766 entstand der Gebäudekomplex als Palais des Prinzen Heinrich von Preußen (1726–1802) nach einem Entwurf von Johann 
Boumann d