Er lehrte als Professor in Leipzig, Zürich und Breslau. Seit 1853 korrespondierendes Mitglied der Akademie der Wissenschaften, war er verantwortlich für die Herausgabe des Corpus Inscriptionum Latinarum (CIL), von dem bis zu seinem Tode 15 der insgesamt 16 Bände erschienen waren. 1858 erfolgte seine Wahl zum ordentlichen Mitglied der Preußischen Akademie der Wissenschaften. Als Sekretär der Philosophisch-historischen Klasse der Akademie von 1874 bis 1895 initiierte und leitete M. große Forschungsprojekte. Zudem übernahm er 1861 den Lehrstuhl für Römische Altertumskunde an der Friedrich-Wilhelms-Universität (heute Humboldt-Universität), der er 1874/75 als Rektor vorstand. Unter M.s zahlreichen Veröffentlichungen ragen heraus das „Römische Staatsrecht“ und die „Römische Geschichte“, für die er 1902 als erster Deutscher den Literaturnobelpreis erhielt. M. engagierte sich auch in der Politik, so stellte er sich im Berliner Antisemitismusstreit gegen Heinrich von Treitschke (1834–1896). Von 1863 bis 1866 vertrat er die Deutsche Fortschrittspartei und von 1873 bis 1897 die Nationalliberale Partei im Preußischen Abgeordnetenhaus. Als Abgeordneter im Reichstag wirkte er von 1881 bis 1884. Sein Ehrengrab befindet sich auf dem Dreifaltigkeitsfriedhof II (Kreuzberg). Die Mommsenstraße in Charlottenburg und das Mommsendenkmal an der Humboldt-Universität erinnern an ihn.
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