N. war als Künstler Autodidakt und fand 1919 mit seinen Bildern erstmals öffentliche Anerkennung. Er war 1921 Gründer und Sekretär der Künstlerhilfe innerhalb der Internationalen Arbeiterhilfe und arbeitete seitdem freischaffend. Die Künstlerhilfe organisierte 1924 eine Ausstellung mit gespendeten Bildern, die auf N.s Initiative hin im Warenhaus Wertheim am Alexanderplatz stattfand. Dieser ersten Kunstausstellung der Welt in einem Warenhaus folgten 1926 vier weitere in Berliner Warenhäusern, darunter in einem Warenhaus in der Chausseestraße. Seit 1928 gab N. mit Heinrich Zille die satirische Zeitschrift Eulenspiegel heraus. Er malte zunächst Bilder aus dem Berliner Arbeitermilieu, später vor allem Berliner Stadtansichten. Nach 1933 mehrfach verhaftet, erhielt er 1934 Malverbot im Atelier. Daraufhin wandte er sich vornehmlich Freiluft-Aquarellen zu, die zu einer umfangreichen Dokumentation des alten Berlin vor den Zerstörungen des II. Weltkrieges gerieten. 1937/38 fielen 27 seiner Werke der Aktion Entartete Kunst zum Opfer. Nach dem II. Weltkrieg trat N. auch als Kunstpolitiker und Publizist an die Öffentlichkeit. Er wurde 1948 Professor und war von 1949 bis 1954 Abgeordneter der Volkskammer sowie 1950 bis 1952 bzw. 1955/56 Präsident des Verbandes Bildender Künstler Deutschlands. 1950/51 zählte er zu den Gründungsmitgliedern der Akademie der Künste (DDR), deren Vizepräsident er von 1953 bis 1956 sowie von 1962 bis 1967 und deren Präsident er von 1956 bis 1962 war. Von 1952 bis 1954 und 1956 wirkte er als Sekretär der Sektion Bildende Kunst der Akademie. Sein Bilderzyklus Abschied vom Fischerkietz von 1965 wurde zu seinem künstlerischen Vermächtnis. N. wohnte u. a. 19261935 in der Turiner Straße 10 und 19351943 in der Badstraße 62. Beigesetzt ist er in einem Ehrengrab auf dem Städtischen Zentralfriedhof Friedrichsfelde (Lichtenberg), das Gerhard Thieme gestaltete. Die Stadt Berlin ehrte N. 1964 mit dem Goethe-Preis und 1970 postum als Ehrenbürger. Die Otto-Nagel-Straße (Marzahn) trägt seit 24. 1. 1968 seinen Namen. Gedenktafeln befinden sich an seinem Geburtshaus, Reinickendorfer Straße 67, und an der Gaststätte Zum Nußbaum. Die ständige Ausstellung im Otto-Nagel-Haus wurde nach 1990 aufgelöst und die Bilder in den Bestand der Nationalgalerie übernommen. In der Seestraße 49 befindet sich die Otto-Nagel-Galerie mit wechselnden Ausstellungen.