M. kam 1743 nach Berlin, wurde 1750 Hauslehrer beim Seidenfabrikanten Isaak Bernhard, 1754 dessen Buchhalter und später Mitinhaber der Manufaktur. Als Autodidakt eignete er sich die deutsche Sprache und Fremdsprachen sowie Kenntnisse der modernen deutschen und europäischen Kultur an und wurde zu einem führenden Vertreter der deutschen Spätaufklärung. 1757 begann M., zusammen mit Friedrich Nicolai und Gotthold Ephraim Lessing, seine Tätigkeit als Literaturkritiker und gab mit diesen die Zeitschrift Briefe, die neueste Literatur betreffend heraus. 1762 zog er in das Haus in der Spandauer Straße 33, und schrieb hier seine bekanntesten Werke, darunter Phaedon oder über die Unsterblichkeit der Seele, die seinen europäischen Ruhm als Philosoph begründeten. Beigesetzt wurde er auf dem Alten Jüdischen Friedhof (Ehrengrab). Eine Gedenktafel am Jüdischen Gymnasium ( Knabenschule der Jüdische Gemeinde) erinnert an M. als Gründer der ersten jüdischen Schule in Berlin. Die Moses-Mendelssohn-Oberschule trägt seinen Namen.