St. trat nach dem Studium der Staats- und Rechtswissenschaften 1780 in den preußischen Staatsdienst. Seit 1804 war er preußischer Staatsminister für finanzielle und wirtschaftliche Angelegenheiten, der seinen Amtssitz im Palais am Festungsgraben hatte. Nachdem er im Januar 1807 wegen tiefgreifender Diskrepanz zum König und dessen Beratern entlassen worden war, berief ihn Friedrich Wilhelm III. am 10. 7. 1807 zum leitenden Minister. In dieser Funktion, die er am 1. 10. übernahm, leitete St. grundlegende Reformen, u. a. Agrar-, Städte-, Heeres- und Verwaltungsreformen, ein. Auf Betreiben Napoleons I. (17691821) wurde er 1808 aus dem Staatsdienst entlassen. 1812 berief ihn Zar Alexander I. (17771825) als politischen Berater nach Rußland, wo er am russisch-preußischen Bündnis gegen Napoleon mitwirkte. An seinem Berliner Wohn- und Dienstsitz am Palais am Festungsgraben erinnert eine Gedenktafel an sein Wirken. Das Reichsfreiherr-vom-und-zum-Stein-Denkmal steht Unter den Linden.